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          關于肺動脈平滑肌細胞(PASMC)和肺動脈高壓(PAH)的研究

          發布時間:2023-02-15 06:03:01
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                 肺動脈高壓指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種血流動力學和病理生理狀態,可導致右心衰竭,可以是一種獨立的疾病,也可以是并發癥,還可以是綜合征。其血流動力學診斷標準為:海平面靜息狀態下,右心導管檢測肺動脈平均壓≥25mmHg。肺動脈高壓是一種常見病、多發病,且致殘率和病死率均很高,應引起人們的高度重視。

          肺動脈高壓的癥狀是非特異的,早期可無癥狀,隨病情進展可有如下表現:
          1.呼吸困難:最早出現,也最常見。表現為進行性活動后氣短,病情嚴重的在休息時也可出現。
          2.疲勞、乏力、運動耐量減低與心排量減少,組織灌注不足有關。
          3.暈厥,心排量下降導致腦組織供血不足。
          4.心絞痛或胸痛,右心缺血所致,與右心室肥厚冠狀動脈灌流減少,心肌相對供血不足有關。
          5.咯血,肺毛細血管前微血管瘤破裂所致。
          6.聲音嘶啞,肺動脈擴張壓迫喉返神經所致。
          7.右心衰的癥狀,食欲缺乏、惡心、嘔吐、上腹脹痛,雙下肢、會陰、腰骶部水腫,胸腹水,口唇、指尖、耳廓發紺,神經系統癥狀等。
          8.某些類型肺動脈高壓還會有原發病的癥狀:如結締組織病相關性肺動脈高壓可有脫發、光敏、口腔潰瘍、關節炎等。

                 為了抑制YTHDF1通過以m6A依賴性方式調節Foxm1翻譯來防止缺氧誘導的肺動脈平滑肌細胞增殖。來自南昌大學第一附屬醫院等做了一項研究,他們研究和探討YTHDF1在缺氧PASMC增殖調控中的作用及其機制。人PASMC轉染si-YTHDF1/2/3后進行缺氧治療,檢測PASMC增殖和Foxm1表達。通過RNA下拉、RNA免疫沉淀和蛋白質合成分析,探討了YTHDF1調控Foxm1的機理。結果顯示YTHDF1沉默通過以m6A依賴性方式調節Foxm1翻譯來抑制缺氧PASMC增殖。該論文發表于:https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2023.113505

                幾乎同時,來自于 廣州醫科大學附屬第一醫院 的  楊啟峰、李玄義、岳星和陳玉琴 等研究人員 也做了一項討論研究,他們提出了Piezo1,治療肺動脈高壓的新型治療靶點,并發表于:https://doi.org/10.3389/fphys.2023.1084921  

          www.frontiersin.org

                在另一項來自于      馬倩, 楊秋華, 徐杰, 亨特 G 塞勒斯, 扎克·布朗, 劉志平, Zsuzsanna Bordan, 石曉凡, 趙定偉, 蔡永峰等研究人員的 研究中  , 他們通過采用液相色譜-串聯質譜法測定增殖性PASMC中DNPS的代謝物。在血小板衍生生長因子處理的PASMC以及PH嚙齒動物和肺動脈高壓患者的肺部評估ATIC表達。利用具有全局和VSMC特異性敲除ATIC的小鼠來研究ATIC在缺氧和肺白細胞介素-6 /缺氧誘導的鼠PH中的作用。 在血小板衍生的生長因子處理的PASMC或PH嚙齒動物和肺動脈高壓患者的PASMC中,ATIC介導的DNPS在mRNA,蛋白質和酶活性水平上增加。在培養的PASMC中,ATIC敲低降低了DNPS和核酸DNA / RNA的合成,并減少了細胞增殖。Atic 減弱血管重塑的全局或 VSMC 特異性敲除并抑制小鼠缺氧和肺 IL-6/缺氧誘導的 PH 的發展和進展。 得出靶向ATIC介導的DNPS會損害嘌呤核苷酸摻入DNA/RNA的可用性,從而減少PASMC增殖和肺血管重塑,并改善PH的發展和進展。  的結論。并發表于:https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad044

          左圖:對于正常肺動脈的血管平滑肌細胞(VSMC),低水平的生長信號導致低水平的從頭嘌呤合成以及RNA和DNA的產生,維持VSMC的止血。右圖:對于肺動脈高壓(PH)的VSMC,高水平的生長信號導致嘌呤相關基因的表達增加,包括ATIC,增強的從頭嘌呤合成以及RNA和DNA的產生,促進VSMC增殖和肺動脈壁厚度。AMP,一磷酸腺苷;ATIC,5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸甲酰轉移酶/肌苷單磷酸環水解酶;GMP,鳥苷單磷酸;IMP,肌苷單磷酸。

                 同時還有兩項來自國外了相關實驗,在來自印度的研究中,他們為了調查了選擇性雌激素受體調節劑奧美洛芬在肺動脈高壓中的改善作用。利用研究心肌細胞(H9C2)和人肺動脈平滑肌細胞(HPASMC)分別暴露于缺氧(1%O)42和96小時,有或沒有奧美洛昔芬預處理(1μM)。此外,雌性(卵巢完整或卵巢切除)和雄性Sprague-Dawley大鼠接受諾百合堿(60mg / kg,一次,皮下注射),有或沒有奧美洛昔芬治療(2.5mg / kg,口服)四周。他們得出結論:奧美洛昔芬促進肺部17β-雌二醇合成,緩解炎癥,改善NOX4/HO1/Nrf/PPARγ/PGC-1α軸,減輕肺動脈高壓。在測試濃度下,它顯然是安全的,并且可以有效地重新用于肺動脈高壓治療。并發表于:https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2023.175558

          在另一項來自于西班牙的研究中,他們研究了,K1.5通道是調節血管張力和心房興奮性的關鍵參與者,其損傷與心血管疾病有關,包括肺動脈高壓(PAH)和心房顫動(AF)。不幸的是,缺乏改善K1.5通道功能的藥理學策略。在本文中,我們旨在研究伴侶sigma-1受體(S1R)是否能夠調節這些通道,并代表增強其功能的新策略。通過在X. laevis 卵母細胞和HEK293細胞中使用不同的電生理和分子技術,我們證明了S1R與K1.5通道物理相互作用并調節其表達和功能。S1R誘導K1.5通道表達/活性的雙峰調節,在低濃度時增加,在高濃度下降低。值得注意的是,S1R激動劑(PRE084和SKF10047)增加,而S1R拮抗劑BD1047降低,K1.5表達和活性。此外,PRE084顯著增加肺動脈平滑肌細胞K1.5電流,減輕肺動脈血管收縮和增殖。我們還表明,在 PAH 和 AF 患者的樣本中,mRNA 和蛋白質水平的 K1.5 通道和 S1R 都明顯下調。此外,兩個基因的表達均呈正相關。最后,PRE084在持續缺氧條件下作為體外PAH模型保留了增加K1.5功能的能力。我們的研究提供了對S1R在調節K1.5通道表達和活性中的關鍵作用的見解,并強調了該伴侶作為與K1.5通道功能障礙相關的病理狀況的新藥理學靶標的潛在作用。并發表于:https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106684



          小編心聲:希望廣大科研學者加大研究力度,早日讓全人類都遠離病痛!

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