成纖維細胞能積極參與創傷修復，一旦身體某部分發生創傷，周圍的成纖維細胞爆發性被激活，積極參與到修復的工作中，成纖維細胞的功能非常強大，但同時他的工作也是非常粗獷的。他追求的是效率。成纖維細胞在一般創傷修復中的表現各種創傷均會造成不同程度的細胞變性、壞死和組織缺損，必須通過細胞增生和細胞間基質的形成來進行組織修復。在此修復過程中，成纖維細胞起著十分重要的作用。以傷口愈合過程為例，成纖維細胞通過有絲分裂大量增殖，并從4～5天或6天開始合成和分泌大量的膠原纖維和基質成分，與新生毛細血管等共同形成肉芽組織，填補傷口組織缺損，為表皮細胞的覆蓋創造條件。在傷口愈合中，成纖維細胞主要來源于真皮乳頭層的局部成纖維細胞和未分化的間充質細胞，以及血管周圍的成纖維細胞和周細胞。內臟損傷時，參與修復過程的成纖維細胞多來自間質和包膜，以及粘膜下或漿膜下層的結締組織。有人認為創傷愈合過程中傷處聚集的大量成纖維細胞，一方面是由成纖維細胞通過分裂增殖而來，另一方面，更多地是由鄰近的間充質細胞、纖維細胞和毛細血管周細胞等演變或游走到傷處。在創傷修復的后期，成纖維細胞通過分泌膠原酶參與修復后組織的改建。

我們體內還有一套精密的修復系統，那就是淋巴系統。

淋巴系統是人體內重要的防御功能系統，它遍布全身各處，由淋巴管（分為毛細淋巴管、淋巴管、淋巴干與淋巴導管），淋巴組織（分為彌散淋巴組織與淋巴小結），淋巴器官（如胸腺、骨髓、脾、扁桃體等）構成。

淋巴系統一方面引流淋巴液，清除機體內的異物、細菌等，另一方面淋巴系統是身體防御的前哨，分散于身體各部分淋巴結似一濾過裝置，可有效阻止經淋巴管進入的微生物。

那么問題來了，當有異物進入體內，我們的身體該怎么辦呢？

這個要分三種情況：

第一種，異物很小對身體不算創傷，成纖維細胞不激活，我們的身體靠淋巴系統來抵御外敵，淋巴系統通過吞噬被感染的細胞來清除敵人，殺敵一百自損三千，說的應該就是我們的淋巴系統了，但他們的工作會很徹底，不留后患。

第二種，異物相對比較大，對身體造成創傷并未停留在身體內（如刀傷），成纖維細胞爆發性激活，并招兵買馬（由鄰近的間充質細胞、纖維細胞和毛細血管周細胞等演變或游走到傷處）。這時我們應該做的就是把分開的組織緊密結合到一起并固定，以方便組織恢復連接。

第三種，異物較大對身體造成傷害并停留在體內（如留在體內的彈片、稍大的刺），成纖維細胞爆發性激活，并招兵買馬（由鄰近的間充質細胞、纖維細胞和毛細血管周細胞等演變或游走到傷處）。同時成纖維細胞聯合間充質細胞等努力將異物包裹起來，形成包裹膜，防止異物進一步傷害機體。等待異物慢慢排出體外或被手術取出。

那么我們得出一個結果：成纖維細胞會在身體受到較大傷害的時候大量激活并積極工作。如此看來一切都是在向好的方向發展。但我們忽略了一點，成纖維細胞的激活是有一套開關的，身體創傷結束后，成纖維細胞就會被關上激活的開關。但是慢性炎癥或長期反復的炎癥會一直激活成纖維細胞。

我們把這個炎癥看成一個戰場的話，免疫系統生產的B、T等吞噬細胞視為紅方戰士，炎癥根源產生的壞死細胞、病變細胞視為藍方戰士。如果紅方快速勝利我們的身體只會小感不適，如果藍方大勝我們的身體會生大病，這時我們就會去醫院幫紅方請援兵，讓紅方最終取勝。最糟糕的情況是戰斗雙方相持不下形成僵持，對戰場（身體）傷害不大不小，這就轉變為慢性炎癥或反復性炎癥。大量的研究實驗表明癌變和炎癥有著巨大的聯系，但沒有人能找到癌細胞生成的具體原因和來源。在這里我們武漢賽奧斯生物科技有限公司SAIOS科研團隊（以下簡稱SAIOS團隊）大膽的提出一個猜想：癌細胞是否是由成纖維細胞變異而來呢？

理由如下：

在這場大戰中還存在一個龐大的第三方，這個第三方就是被藍方激活而進場保護整個戰場的成纖維細胞。而我們知道成纖維細胞是怎么保護戰場的呢？他們通過有絲分裂大量增殖。體外培養細胞的人都知道，人細胞一般能培養8-10代，然后就會大量失去增值活力，這時候有部分細胞在特定環境下能產生變化而躲過第一次死亡危機（就是永生化細胞這樣來的，而永生化細胞和原細胞的差別不大，永生化細胞的遺傳物質沒有發生改變）度過第一次死亡危機也就是我們常說的永生化細胞，而永生化細胞也不是真的能永生，大概在傳代次數達到40-50代左右時該細胞會迎來第二次死亡危機。而又有部分細胞在特定環境下能產生變化而躲過第二次死亡危機，生存下來的細胞我們稱之為細胞系。而細胞系分為2種，生存期有限的，則稱之為有限細胞系（FiniteCellLine）；已獲無限繁殖能力的細胞系，叫無限細胞系（InfiniteCellLine）。無限細胞系大多已發生異倍化，具異倍體核型，可能成為惡性細胞，因此本質上已是發生轉化的細胞系。無限細胞系有永生性（不死性），但仍保留接觸抑制和無異體接種致死；有的有永生性，異體接種有致瘤性，說明已惡性化。由某一細胞系分離出來的、在性狀上與原細胞系不同的細胞系。

讓我們回到慢性炎癥這個戰場，持續反復的紅藍雙方激烈的戰斗使得戰場上的成纖維細胞們擁有了一個特殊的環境，他們獲得了持續而且長期的大量增值權限。這種情況像極了我們SAIOS團隊經常做的體外培養增值細胞實驗，同時滿足了癌細胞（無限細胞系）出現的條件！如果我們的猜想是正確的，那么癌細胞能逃脫免疫系統的現象也就能夠解釋了！

該猜想參考以下研究及觀點做為支撐

引用這些文章

1.（卡盧里，R.）成纖維細胞在癌癥中的生物學和功能。Nat Rev Cancer 16， 582–598 （2016）。https://doi.org/10.1038/nrc.2016.73

他提出：在所有細胞中，成纖維細胞可以被認為是人體的蟑螂。它們在通常對所有其他細胞致命的嚴重應激中存活下來，并且它們是唯一可以從死后和腐爛組織中活培養的正常細胞類型。它們的彈性適應可能存在于其內在的生存計劃和細胞可塑性中。癌癥在疾病進展的所有階段（包括轉移）都與成纖維細胞有關，它們是宿主對癌細胞引起的組織損傷反應的重要組成部分。癌癥相關成纖維細胞（CAF）成為產生許多不同腫瘤成分的合成機器。CAF在創建細胞外基質（ECM）結構以及腫瘤微環境的代謝和免疫重編程中發揮作用，從而影響對化療的適應性耐藥性。CAF對腫瘤細胞的多效性作用可能反映了它們是一個異質性和可塑性群體，對癌癥具有上下文依賴性的影響。

2.（朱塞佩娜·卡利吉烏里，大衛·圖韋森）癌癥中的活化成纖維細胞：觀點和挑戰。DOI：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.02.015

他總結：腫瘤中的活化成纖維細胞或癌癥相關成纖維細胞（CAF）已成為 過去十年中一個受歡迎的研究領域。在許多方面都扮演著重要角色 腫瘤生物學，功能范圍從膠原沉積到免疫抑制， CAF一直是臨床和臨床前研究的目標，這些研究揭示了 他們潛在的促腫瘤和抗致瘤二分法。在這篇綜述中，我們描述了 CAFs在腫瘤微環境中的重要作用和技術進步 這使得這些發現成為可能，我們詳細介紹了目前的模型 可用于 CAF 調查。此外，我們還提供證據支持 將CAF調查作為免疫治療的未來治療途徑的價值 和癌細胞，同時強調成功必須應對的挑戰 新發現的臨床翻譯。

3.by老談曾寫過一篇文章《微環境：腫瘤相關成纖維細胞的轉化》，沒想到大家的反饋還不錯。有小伙伴建議我多寫一些和腫瘤微環境相關的更為基礎一些的介紹內容，畢竟很多的小伙伴對于科研的了解并不非常地深入。因此才有了今天的這篇文章，希望對大家有幫助?！?em>by老談

他提出成纖維細胞是結締組織中最為豐富的細胞成分之一，其合成分泌的膠原、層粘連蛋白和纖維連接蛋白等可增強組織結構的整合性，在構成胞外基質的過程中發揮了重要的作用。在炎癥和創傷愈合過程中，成纖維細胞也發揮了重要的生理功能。有觀點認為“腫瘤是永不愈合的創傷”，在這個特殊的修復過程中，由于微環境的差異，出現了腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）。下面我就簡單介紹一下腫瘤相關成纖維細胞和普通成纖維細胞之間的一些異同。１、激活態的“開關”。在炎癥及創傷愈合時，成纖維細胞由靜止狀態轉化為激活狀態（激活態成纖維細胞），一旦受損組織修復完成，激活態成纖維細胞又會轉化為靜止狀態。在普通成纖維細胞中存在一個雙向調節“激活態-靜止態”的開關，以防止普通成纖維細胞的增殖出現異常情況。但是，由于“腫瘤是永不愈合的創傷”，因此腫瘤相關成纖維細胞的激活是單向的，一旦激活就無法停止。激活的CAFs在電鏡下表現為細胞核相互交錯重疊，胞漿內微管蛋白顯著，細胞間的各種粘附和橋接連接緊密。目前，研究如何抑制激活態的CAFs是各大藥廠腫瘤研發部的重要研究方向。２、細胞表達的marker分子不同。普通成纖維細胞表達α-SMA和fibronectin。對于CAFs而言，它們表達的marker 分子則要復雜得多。由于CAFs具有組織差異性，因此不同組織的CAFs表達的marker 分子不同；另外，CAFs 在不同的刺激條件下，激活的程度和激活的狀態也有差異，這也會導致CAFs表達的marker產生變化。常見的CAFs表達的marker分子有：Desmin、α-SMA、γ-SMA、Palladin4lg、vimentin、FAP、S100A4蛋白等。3、CAFs表達的某些蛋白可以作為腫瘤預后的標志物。例如CAFs中carbonic anidrase IX提示肺腺癌患者有較差的預后；相反，如果CAFs 中Caveolin-1、PTEN或podoplanin 表達高，則提示有較好的預后。4、組織來源差異。在傷口愈合中，成纖維細胞主要來源于真皮乳頭層的局部成纖維細胞和未分化的間充質細胞，以及血管周圍的成纖維細胞和周細胞。但是目前對于CAFs的來源，還不是非常地清楚。目前主流的觀點認為這些被激活的CAFs可能來源于間充質干細胞（MSCs）或者非干細胞起源的其他部位激活態成纖維細胞，這兩類細胞通過激活和趨化作用由其他部位遷徙到腫瘤間質中發揮作用。該文章來自https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5ODQ1NDIyMQ==&mid=201459433&idx=1&sn=288e0a2e407243d3d5f6faced3bc16a4&chksm=1967f94b2e10705d9bddf15a9b3f20ef20b6cd6cd27336ce9703abfe5b950e845facc503e82c&scene=27

4.來自于Nour Ershaid , Yoray Sharon , Hila Doron , Yael Raz , Ophir Shani , Noam Cohen , Lea Monteran , Leonor Leider-Trejo , Amir Ben-Shmuel , Muhammad Yassin , Motti Gerlic , Adit Ben-Baruch , Metsada Pasmanik-Chor , Roni Apte , Neta Erez 的論文成纖維細胞中的NLRP3炎癥小體將組織損傷與乳腺癌進展和轉移中的炎癥聯系起來

DOI: 10.1038/s41467-019-12370-8

他們提出癌癥相關成纖維細胞（CAFs）被證明可以協調多種惡性腫瘤（包括乳腺癌）中促進腫瘤的炎癥。然而，控制CAFs炎癥作用的分子途徑表征不佳。在這項研究中，我們發現成纖維細胞感知損傷相關分子模式（DAMPs），并響應激活NLRP3炎癥小體途徑，導致促炎信號傳導和IL-1β分泌。這種上調在小鼠和人類乳腺癌的CAF中很明顯。此外，CAF衍生的炎性小體信號傳導促進了腫瘤的生長和轉移，當NLRP3或IL-1β被特異性消融時，腫瘤生長和轉移會減弱。在功能上，CAF衍生的炎性小體通過調節腫瘤微環境向免疫抑制環境和上調內皮細胞上粘附分子的表達來促進腫瘤進展和轉移。我們的研究結果闡明了CAF促進乳腺癌進展和轉移的機制，通過將成纖維細胞的生理組織損傷反應與促進腫瘤的炎癥聯系起來。

5.王朋輝  吳耀松  尚藝婉  孟丹華  李晨旭  李迎霞  楊聯河  陳玉龍 的研究（啟膈散聯合順鉑對與成纖維細胞共培養的食管癌EC9706細胞生長的影響）

他們的結論是結論1.在成纖維細胞HEF與食管癌EC9706細胞共培養條件下,成纖維細胞HEF促進了食管癌EC9706細胞的增殖,使食管癌EC9706細胞對順鉑產生了耐藥作用,降低了對順鉑的敏感性。2.在成纖維細胞HEF與食管癌EC9706細胞共培養條件下啟膈散乙酸乙酯與順鉑具有一定的協同作用,能在一定程度上逆轉食管癌EC9706細胞對順鉑的耐藥作用,增加了對順鉑的敏感性。3.成纖維細胞HEF與食管癌EC9706細胞共培養條件下啟膈散乙酸乙酯能增加食管癌EC9706晚期凋亡率,增加了食管癌EC9706細胞S期和G_0/G_1期。4.成纖維細胞HEF與食管癌EC9706細胞共培養條件下啟膈散聯合順鉑可以下調食管癌EC9706細胞miR-21表達,上調靶基因PDCD4 mRNA與PTEN mRNA及其蛋白的表達。而逆轉耐藥機制可能是通過miR-21與其調控的靶基因PDCD4與PTEN共同參與完成的。發表于https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZYZL202003011.htm

6.癌癥相關成纖維細胞：主腫瘤微環境修飾劑

由凱倫·賴特,圖克利ORCID,馬修·克里特,安德拉斯·齊洛克和蘇菲·瑪麗·托馬斯（美國堪薩斯大學醫學）發布于https://doi.org/10.3390/cancers15061899

他們的結論：癌細胞依靠周圍環境生長和擴散。這種環境包含結構成分、分泌因子、免疫細胞和其他類型的細胞。其中，癌癥相關成纖維細胞（CAF）在腫瘤細胞生長、侵襲和轉移中起重要作用。CAF在腫瘤組織和癌癥類型之間是異質的。鑒于可塑性，CAF是主要的腫瘤微環境修飾劑：建筑師和協調者。具體來說，它們產生和重塑腫瘤微環境。它們還與免疫細胞交流，幫助癌癥逃避免疫檢測。本綜述重點介紹了CAF起作用的因素和信號通路。

7.正反饋回路雙向穩定地激活成纖維細胞

由來自韓國的楊秀英,李健宇,申東坤,蘇云安,趙光賢 ,金錫亨，發布于https://doi.org/10.1038/s41467-018-05274-6

他們發現：成纖維細胞活化是傷口愈合、慢性纖維化疾病和癌癥中非常關鍵的事件。特別是，在傷口愈合中靜止成纖維細胞的激活過程中觀察到的功能變化是如此顯著，以至于成纖維細胞的激活與基本的細胞命運變化相當31，32.成纖維細胞要在正確的時間正確啟動如此重要的激活過程，需要復雜的邏輯電路，通過集成和處理各種輸入信息來確定成纖維細胞的激活。盡管已經報道了導致成纖維細胞活化的幾個因素，但從未研究過復雜的邏輯電路。為了尋找這個回路，我們研究了誘導成纖維細胞活化的關鍵轉錄因子，因為轉錄因子通常會對細胞命運改變做出基本決定，稱為轉錄因子介導的重編程33.在我們之前的研究中，我們發現Twist1是成纖維細胞活化的關鍵轉錄因子，我們還發現Twist1強烈增強TNC表達13，34，35 .最近的研究表明，TNC通過提供關鍵信息（如損傷相關分子模式）是成纖維細胞活化的關鍵決定因素。27或纖維化生態位26.因此，我們推測Twist1-TNC軸可能是復雜邏輯電路的一部分。在這項研究中，在研究Twist1-TNC軸時，我們意外發現了由Twist1，Prrx1和TNC組成的正反饋回路。數學、臨床和體內研究表明，該PFL用作“開/關開關”，是復雜邏輯電路的關鍵單元。最有趣的是，這種Twist1-Prrx1-TNC PFL可以永久打開，導致成纖維細胞在病理條件下不可逆地活化。

我們SAIOS團隊提出的這一猜想希望給廣大科研人員提供一個新的科研方向，為進一步研究提供新的思路。

小編心聲：希望廣大科研學者加大研究力度，早日讓全人類都遠離病痛！

武漢賽奧斯為科研助力：

成纖維細胞

癌相關成纖維細胞

PM-003                 原代成纖維細胞培養基